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安罗替尼——肺鳞癌抗血管生成治疗的新希望
编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯
2017年正大天晴自主研发的抗血管生成新药安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的ALTER0303研究结果重磅公布，该研究中入组了部分肺鳞癌患者，这类患者能够从安罗替尼中获益，该部分数据即将在2018年ASCO上公布。这一结果是否会为肺鳞癌的抗血管生成治疗带来了新的希望？【肿瘤资讯】特邀国内肺癌领域的名家，共同探讨晚期肺鳞癌治疗现状及安罗替尼的应用前景，详见下文。
国内外晚期肺鳞癌的治疗现状
陈余清教授：近年来世界范围内肺癌的发病率的整体呈上升的趋势，尤其是腺癌。鳞癌方面男性呈下降趋势，女性在增加。在肺鳞癌的基因突变方面， 2017年世界肺癌大会上发表了一项肺鳞癌患者基因组研究，其中发现了一个新的潜在致癌基因突变PTCH1。肺鳞癌的基因突变主要是PIK3CA、EGFR、DDR2和FGFR1的扩增。其中，EGFR的突变率仅占3.6%。在治疗方面，化疗仍然是晚期肺鳞癌的主线。一线的治疗仍然是含铂的两药方案，是身体状况比较好，PS评分0-1分晚期肺鳞癌的标准治疗。但对于身体状况比较差，PS评分大于或等于2分患者推荐单药化疗。在靶向治疗方面，仅少数肺鳞癌有驱动基因突变，这类患者可以从靶向治疗中获益。有关肺鳞癌的免疫治疗，根据KEYNOTE-024研究显示对于PD-L1表达≥50%，且EGFR、ALK均是突变阴性患者推荐接受Pembrolizumab治疗。2014年12月，美国FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛作为晚期非小细胞肺癌二线治疗方案，同时适用于肺腺癌和肺鳞癌。
胡晓桦教授：雷莫芦单抗是近年来国际上比较热门的治疗肺鳞癌药物。REVEL研究结果显示雷莫芦单抗+化疗联合组比单纯化疗组明显提高了PFS和OS，纳入部分肺鳞癌患者仍提示雷莫芦单抗对肺鳞癌也有一定的疗效，尤其在观察过程中并没有发现明显出血的风险，因此雷莫芦单抗是肺鳞癌的抗血管治疗中非常有希望的药物。非常遗憾的是该药目前未在国内上市。恩度是我国自主产权的药物，在II期临床研究中发现与化疗联合能明显延长TTP,尽管没有单独的前瞻性肺鳞癌的临床研究，但在亚组分析当中可以观察到对于鳞癌病人有它的优势，且没有增加出血风险。
肺鳞癌治疗策略的优化
陈余清教授：在探索和优化方面，ECOG1594研究比较了四种含铂两药化疗方案一线治疗非小细胞肺癌疗效差异，研究结果显示吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗非小细胞肺癌的疗效相近，但在鳞癌亚组，吉西他滨联合顺铂的方案相比其它方案，无进展生存期和总生存期最长，分别达到了4.3个月和9.4个月。日本LETS研究比较替吉奥联合卡铂与紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，鳞癌亚组的结果显示替吉奥联合卡铂组相比于紫杉醇联合卡铂组总生存获益更大。
胡晓桦教授：免疫靶向治疗近年来在各种实体瘤取得非常好的成绩，近年来在肺癌方面也取得了相当大的进展。除了KEYNOTE-024研究显示对于PD-L1表达≥50%，且EGFR、ALK均是突变阴性患者推荐接受Pembrolizumab治疗，在二线治疗上，CheckMate 017研究入组了IIIB/ IV期肺鳞癌患者， 经随机后分配至Nivolumab组或多西他赛组，Nivolumab能够有效延长晚期肺鳞癌患者的PFS及OS。因此对于肺鳞癌的二线治疗，PD1单抗显示出较大的优势，且与PD-L1表达无明显关系。虽然CheckMate 017研究显示生存期获益，但总有效率没有超过20%，如何对免疫治疗进一步优化是值得关注的问题。PD-L1表达似乎并没有在肺鳞癌治疗上显示出很好的预测作用，部分PD-L1阴性患者仍然有获益。近年来非常重视肿瘤突变负荷(TMB)，但是该指标还缺少大型临床研究验证，我们不仅期待大型临床研究的出现，同时也期待有更好的生物标志物。
肺鳞癌抗血管生成治疗的新希望-安罗替尼
陈余清教授：由于肺鳞癌驱动基因的突变发生率很低，因此它在靶向治疗中获益是有限的。恩度Ⅲ期临床研究结果病理亚组分析表明肺鳞癌患者同样获益。恩度2725例大样本的Ⅳ期临床研究结果重现并验证了恩度Ⅲ期临床研究结果，分层分析显示恩度联合化疗对于肺鳞癌保持一致的安全性和有效性。
近期我国另一个抗血管生成新药安罗替尼的三期临床试验ALTER0303研究结果已经公布，该研究入组了部分肺鳞癌患者，该研究达到主要研究终点及次要研究终点，相比安慰剂组，安罗替尼组OS延长了3.33个月，PFS延长了3.97个月；在有效率方面，安罗替尼组ORR为9.18%。在不良事件发生率上，安罗替尼也显示了良好的安全性。
胡晓桦教授：目前对于肺鳞癌，现在一线和二线治疗失败以后没有标准的化疗方案，可供的治疗方案很有限。在安罗替尼的三期临床研究中入组了部分肺鳞癌患者，治疗组总体人群的数据非常好，相比安慰剂组，安罗替尼组明显延长了OS和PFS，这也提示安罗替尼很可能是肺鳞癌治疗的新希望。这项研究的最新数据将会在ASCO上公布，让我们共同期待。在不良事件发生率上，安罗替尼也显示了良好的安全性。因此我们认为安罗替尼是肺鳞癌治疗中的一个非常值得关注的新方法。希望下一步能开展安罗替尼在肺鳞癌的前瞻性多中心临床研究。
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肺癌抗血管生成药物：研究进展及治疗策略
恶性肿瘤与新生血管会伴随生长，新生血管使得肿瘤快速生长与播散成为现实，临床上需要一个有效手段来控制新生血管。近些年大家逐渐认识到，不仅是血管，肿瘤微环境也需要综合治理。
因为新生血管不仅有 VEGF 信号通路，目前研究发现还有 FGFR 以及 PDGFR 等信号通路，其均在肿瘤的发生发展及转移中起到一定作用。目前抗血管生成药物的机理主要是抑制血管生成、调控肿瘤微环境，但目前血管靶向药物研发过程缓慢，目前研制成功并获批的血管靶向药物较少，主要包括抗体类单靶点血管靶向药物、小分子多靶点血管靶向药物、内源性泛靶点血管靶向药物这三类。
抗体类单靶点血管靶向药物
贝伐珠单抗在美国上市已十年，大量研究证实，其与化疗、靶向药物联用在非小细胞肺癌的一、二线治疗中可有效提高患者的生存期，在一、二线临床的使用已经获批。
多个研究证明 VEGF 单抗与其他药物联用需找好伴随药物，伴随药物必须是主要治疗非常有效的人群，这样才能达到 1+1>2 的效果。
雷莫芦单抗与帕母单抗联用的 I 期试验正在进行，初期结果显示有 80% 的患者肿瘤缩小，并且获益持久。
血管靶向药物与免疫制剂联用的非小细胞肺癌多个 I 期研究正在进行，是目前研究的热点。
小分子多靶点血管靶向药物
在 III 期 RESORCE 研究中，和使用安慰剂联合最佳支持治疗的对照组相比，瑞戈非尼联合最佳支持治疗可显著改善患者的总生存期，死亡风险显著降低 37%，达到了研究的主要终点。安全性和耐受性与该药已知的临床属性一致。
小分子血管靶向 TKIs 只有尼达替尼在欧洲获批可与多西他赛联合用于一线化疗失败后的局部晚期或转移性、复发性非小细胞肺腺癌的治疗。其他 TKI 均因较低的临床获益或未达到主要研究重点而导致其未能在 非小细胞肺癌 中获批。
索拉菲尼 MISSION 研究，因研究终点总生存期未达到，索拉菲尼治疗、非小细胞肺癌患者的 III 期临床试验以失败告终。
安罗替尼三线治疗 非小细胞肺癌 II 期临床 (ALTER-0303) 试验，主要终点 PFS 安罗替尼对比安慰剂：4.83 个月对比 1.23 个月，HR = 0.32，取得了较好的效果。
血管靶向 TKI 与免疫制剂联用 非小细胞肺癌 I 期研究正在进行（NCT02856425、TBD 等）。
内源性泛靶点血管靶向药物
恩度联合化疗 1/2 线治疗 非小细胞肺癌 显著获益，持续泵注恩度治疗非小细胞肺癌的 I 期研究表明，恩度联合化疗抗肿瘤疗效、耐受性好，增加恩度剂量可能获得更高的缓解率。
恩度联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移研究表明可显著减少血容量，提高疗效，安全性好。
恩度治疗恶性胸腹腔积液的 III 期临床研究表明：恩度腔内给药治疗恶性胸腹腔积液局游戏较好疗效，尤其是对血性积液；其与顺铂联合应用具有协同作用，可进一步提高疗效，延长生存期，改善患者生存质量，且不增加化疗药物的不良反应。
小结
1. 血管靶向药物研究现状其与化疗药物联用可以显著提高患者有效率与生存期，一、二线治疗非小细胞肺癌已有血管靶向药物获批，三线仍为空白。
2. 血管靶向药物未来研究方向与靶向治疗联用与免疫治疗联用，三线单用。
3. 血管靶向药物研究难点缺少生物标记物，难以精确定位获益人群，血管靶向药物同样存在耐药情况