膀胱腺癌是膀胱恶性肿瘤中一种罕见类型，根据组织学来源，膀胱腺癌可划分为原发性非脐尿管腺癌、脐尿管腺癌和转移性腺癌。其中，转移性膀胱腺癌最常见，但由于肿瘤原发灶复杂多样，此专家共识不讨论。原发性膀胱腺癌占膀胱恶性肿瘤的0.5%~2.0%，其中脐尿管腺癌占膀胱恶性肿瘤的0.01%~0.70%。原发性膀胱腺癌恶性程度高，早期诊断困难，多数对放化疗不敏感，手术是重要的治疗手段，总体预后差。由于该病罕见，在临床诊治中易出现误诊、误治。为推动原发性膀胱腺癌的规范化诊治，在借鉴国内外相关文献和指南的基础上，本专家组根据原发性膀胱腺癌的临床病理特点编写此共识，供临床医生参考。

一、原发性膀胱腺癌的

分类及组织学来源

根据组织学来源，原发性膀胱腺癌分为原发性非脐尿管腺癌和脐尿管腺癌两类。从广义层面，膀胱原发性非脐尿管腺癌包括起源于膀胱黏膜上皮的原发性腺癌和起源于膀胱壁深层Müllerian前体的原发性腺癌。前者，肿瘤完全由腺体成分组成，无典型的尿路上皮癌成分。后者又称苗勒氏型膀胱腺癌，在2016年版世界卫生组织（WHO）病理指南中首次提出，这类肿瘤类似于女性生殖道的苗勒氏型癌，主要病理亚型包括透明细胞癌和子宫内膜样癌，透明细胞癌起源于膀胱的黏膜下层，子宫内膜样癌起源于膀胱壁浆膜层。脐尿管癌是起源于脐尿管遗迹的一种特殊类型的恶性上皮肿瘤，包含多种组织病理学亚型，其中腺癌类型最常见。

二、原发性膀胱腺癌的

病因与发病机制

膀胱原发性非脐尿管腺癌的具体发病机制尚不清楚，可能的病因包括：（1）膀胱黏膜移行上皮组织化生：膀胱外翻、膀胱功能丧失、埃及血吸虫病或结石等造成的长期慢性刺激，囊性或腺性膀胱炎及盆腔脂肪增多症等均被认为是相关的危险因素；（2）膀胱壁内的胚胎腺残留：发育过程的中肾管吸收不全而有腺体残留，可发生于膀胱三角区、颈部或其他部位。脐尿管腺癌的病因也不明确，但可能与胚胎脐尿管遗迹的腺体柱状上皮增生及内覆移行上皮腺性化生有关。

原发性膀胱腺癌罕见，因此对其发生发展相关分子机制的研究有限。根据文献报道，原发性膀胱腺癌中首次报道的是KRAS基因突变（占11.3%），其次是TERT启动子突变（占28.5%）。此外，原发性膀胱腺癌中还发现了TP53、PIK3CA、CTNNB1、APC、FBXW7、IDH2、RB1、ARID1A等基因的高频突变。上述研究结果提示，原发性膀胱腺癌与常见的膀胱尿路上皮癌的基因突变谱存在差异，更类似于结直肠腺癌的突变特点，为遗传咨询和精准治疗提供一定的指导作用。

三、原发性膀胱腺癌的

临床表现

膀胱原发性非脐尿管腺癌好发于60岁左右，在男性中更为常见，男女比例为2.7∶1。血尿是临床中最常见的症状，并可能伴随尿路刺激症状。当肿瘤的病理类型为黏液型时，可出现黏液尿。苗勒氏型膀胱腺癌中的子宫内膜样癌亚型仅发生于女性，临床症状或体征表现为非特异性；透明细胞癌患者通常表现为血尿、尿频、排尿困难或尿潴留。

脐尿管腺癌通常发生在40~69岁，男性比女性更常见。肉眼或镜下血尿是最常见的症状（73%），其次是腹痛、尿路刺激症状（10%~14%）。需要注意的是，肚脐中流出黏液性物质或黏液尿是脐尿管腺癌特异性症状，发现位于脐部与膀胱顶之间的肿物是脐尿管腺癌重要的临床体征。

推荐意见1：膀胱原发性非脐尿管腺癌和脐尿管腺癌均以肉眼或镜下血尿为最常见的症状，其中肚脐流出黏液性物质及脐部与膀胱顶之间的肿物是脐尿管腺癌重要体征，对临床诊疗具有重要指导作用。

四、原发性膀胱腺癌的诊断

（一）影像学检查

1. 泌尿系超声：超声检查是早期诊断膀胱癌简便而无创的方法，普及率及准确率均较高，可作为膀胱癌早期诊断、术后随访和重点人群体检的首选。诊断膀胱癌的敏感性为63%~98%，特异性达99%。膀胱原发性非脐尿管腺癌的超声特点类似于常见的膀胱尿路上皮癌。脐尿管腺癌的超声特点表现为前腹壁下近膀胱顶壁的软组织肿块，回声不均匀、内部血流信号增多，但征象缺乏特异性。

推荐意见2：泌尿系超声具有简便、无创和经济等特点，但缺乏敏感性，可作为原发性膀胱腺癌早期筛查和术后随访评估的首选。

2. 计算机体层摄影泌尿系造影（CTU）：CTU是泌尿系肿瘤尤其是膀胱肿瘤患者首选的影像学检查方法。CTU对于膀胱癌的检出具有较高的敏感性（79%~93%）和特异性（94%~98%），其典型的影像表现：局限性膀胱壁增厚或膀胱腔内的结节、肿块，可见动脉期明显强化，分泌期呈腔内充盈缺损，极少数病灶（约5%）可合并钙化。脐尿管腺癌的CT表现有一定特征性（图1）：（1）肿瘤多位于Retzius间隙内脐尿管走行区，以膀胱脐尿管交界区（约占90%）多见，位于腹中线或可略偏向一侧，紧贴于前腹壁下向脐部和膀胱顶壁延伸。CT矢状位重建图像能够清晰显示病灶长轴与脐尿管走行一致（自前上向后下走行），并与脐尿管残余相连。（2）肿瘤形态不规则，多为囊实性或纯囊性肿块，囊壁厚薄不均匀，少数较小的病灶可为纯实性结节（约16%）。增强后实性成分具有延迟强化的特点，实性成分强化CT值（动脉期对比平扫）相差可达20~35 HU；内部坏死及黏液成分表现为斑片状无强化区。（3）钙化是脐尿管腺癌的另一个典型影像学改变，50%~70%的脐尿管癌均可见钙化，钙化多为斑点状、弧形或砂砾样。（4）膀胱侵犯：脐尿管腺癌对膀胱的侵犯最为常见，首先侵犯膀胱顶壁及前壁，需与膀胱顶壁移行细胞癌鉴别。CTU分泌期膀胱内充满对比剂，有利于明确膀胱壁受累的程度及范围。CT作为首选的影像学检查方法，可清晰显示病灶的位置特征，矢状位重建图像能够清晰显示肿瘤与脐尿管、膀胱的关系，结合特征性钙化即可做出精确诊断。此外，CT还可以显示肿瘤对邻近腹壁、肠管等脏器的侵犯和淋巴结转移等情况，有利于进行准确的术前分期，指导临床治疗。

▲图1 原发性膀胱腺癌患者间断肉眼血尿伴尿频、尿急及下腹部胀痛2个月行CT检查 A.：普通CT；B：动脉期；C：矢状位重建图像（箭头示前腹壁下、膀胱顶部软组织肿块；矢状位重建图像示病灶长轴与脐尿管走行一致，向下呈弧度突入膀胱腔内；肿瘤内部密度不均，呈囊实性改变，增强扫描实性部分呈渐进性强化；病变侵犯膀胱顶壁及邻近小肠，术后病理证实为脐尿管腺癌）

推荐意见3：CTU对于原发性膀胱腺癌的检出具有较高的敏感性和特异性，分泌期有利于明确上尿路情况和膀胱壁受累程度，是膀胱肿瘤患者首选的影像学检查方法，但CT具有放射性且对于造影剂过敏者属于禁忌。

3. 磁共振成像（MRI）：MRI具有良好的软组织对比和多平面成像能力，能清楚地显示软组织病变。MRI包含多种功能成像，特别是MRI扩散加权功能成像（DWI），能够鉴别肿瘤良恶性，使MRI诊断准确性进一步提高（图2）。2018年，欧洲泌尿学会首先制定并发表了膀胱影像报告和数据系统（vesical imaging-reporting and data system，VI-RADS），利用MRI多参数成像在鉴别非肌层浸润性和肌层浸润性膀胱癌方面具有较大优势。VI-RADS报告系统主要依赖膀胱壁固有肌层的完整性、病灶的早期强化和是否伴随扩散受限等影像表现定为5分，其中1~2分多见于非肌层浸润性膀胱癌，而3~5分多见于肌层浸润性膀胱癌。该报告系统具有较好的重复性和一致性，是目前膀胱癌临床分期的重要辅助手段。

▲图2 原发性膀胱腺癌患者MRI检查结果 患者无痛性肉眼血尿伴尿频、尿急、体重下降半年，行MRI检查；A：矢状位T2加权成像（T2WI）；B：轴位T2WI；C：扩散加权图像DWI；D：箭头示下腹部脐与膀胱之间，膀胱顶部稍长T2信号软组织肿块，向下突入膀胱腔内，表面凹凸不平；DWI可见病灶呈明显高信号，相应的可见低信号；术后病理证实为脐尿管腺癌

推荐意见4：MRI具有良好的软组织分辨率且无创、无放射性，在明确原发性膀胱腺癌浸润深度及侵犯范围方面具有优势，是完善临床分期的重要选择。

4. 核医学检查：正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）的主要目的是评估肿瘤淋巴结转移和远处转移情况，相对于传统影像学检查方法具有独特的优势。例如，传统影像学检查对膀胱癌的区域淋巴结转移的敏感性较低，PET-CT可有效提高淋巴结转移检出的敏感性和特异性。近年来，基于碳-11标记的胆碱（¹¹C-choline）等显像剂的PET显像、PET-MRI等检查可进一步提高对淋巴结转移的检出率。此外，利尿延迟PET-CT显像可有效消除或减少尿液放射性对膀胱肿瘤诊断的影响。PET-CT在评估肿瘤的早期复发、放化疗后的反应、肿瘤的生物学活性和预后等方面具有重要价值。

推荐意见5：PET-CT在评估原发性膀胱腺癌远处转移方面具有独特的优势，可有效提高转移灶检出的敏感性和特异性，适合治疗前肿瘤分期的评估。此外，在原发性膀胱腺癌的术后监测、治疗的反应性等方面具有重要价值。

（二）内镜检查

1. 膀胱镜检查和活检：膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌简捷可靠的方法。膀胱镜可以直视下观察肿瘤的数目、大小、形态和部位等。原发性膀胱腺癌通常为实体性肿瘤，容易发生于膀胱顶部、三角区及颈部，肿瘤多无蒂或有广基底，肿瘤僵硬成丘状，表面可有坏死、溃疡和出血。病理活检是确诊的依据，当肿瘤较大伴有坏死时需要多点活检以减少漏诊。脐尿管腺癌在膀胱镜下可表现为膀胱顶部或前壁的广泛溃疡性肿块，当肿瘤未侵犯膀胱时，膀胱镜检可能无异常发现。

2. 经尿道膀胱肿瘤诊断性电切：当影像学提示膀胱内肿瘤时，可以直接行诊断性电切。手术目的包括：切除肿瘤和明确病理诊断；对于膀胱恶性肿瘤还可以进行肿瘤分级和分期，为进一步治疗和预后判断提供准确的病理学依据。

推荐意见6：膀胱镜检查和活检简捷直观，但单纯活检往往取材表浅，无法获得准确的病理信息。当膀胱肿瘤诊断明确时，建议行诊断性电切，切除肿瘤的同时有利于获得准确的病理学依据。

（三）病理学诊断原则和标准

1. 膀胱原发性非脐尿管腺癌：与伴腺样分化的尿路上皮癌相比，膀胱原发性非脐尿管腺癌被定义为完全由腺上皮成分组成的原发恶性肿瘤，此标准强调了活检评估的局限性和完整切除肿物进行充分评估的必要性。狭义的膀胱原发性非脐尿管腺癌病理类型包括肠型腺癌、黏液（胶样）腺癌、印戒细胞癌及混合型腺癌等。广义的膀胱原发性非脐尿管腺癌除了上述组织类型外，还包括苗勒氏型膀胱腺癌，后者罕见，包括透明细胞癌及子宫内膜样癌两种组织类型。

肠型腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌和子宫内膜样癌的组织形态（图3）及免疫组化表达情况请参见表1和表2。

▲图3 膀胱原发性非脐尿管腺癌和脐尿管腺癌常见病理类型 A：肠型腺癌；B：黏液腺癌；C：印戒细胞癌；D. 透明细胞癌

表1 膀胱原发性非脐尿管腺癌的病理组织形态及分级

表2 膀胱原发性非脐尿管腺癌和脐尿管腺癌的免疫组化表达情况

注：β-catenin为β-连环蛋白；ER为雌激素受体；+阳性；-阴性；+/-表达情况不定

一般来说，原发性非苗勒氏型膀胱腺癌发现时多处于晚期，约40%的病例有淋巴结转移。当根据病理分期和组织学分级进行调整后，其癌症特异性死亡率与经典型尿路上皮癌相似。

需要与膀胱原发透明细胞癌鉴别的肿瘤有肾源性腺瘤、女性生殖系统转移性透明细胞癌和转移性透明细胞性肾细胞癌。尽管缺乏大宗的研究，但原发性膀胱透明细胞癌被认为是一种侵袭性强的肿瘤，预后不佳。

膀胱子宫内膜样癌也是一种罕见的肿瘤，组织形态及免疫表型均与发生在女性生殖系统的子宫内膜样癌类似。目前，缺乏有关膀胱子宫内膜样癌的临床病理特点和总体预后相关研究。

2. 脐尿管腺癌：脐尿管是尿囊的纤维残余，尿囊是胚胎发育中胎儿尿液排出的通道。在胎儿发育期间，尿囊开始逐渐闭塞消失，不完全闭塞可导致小管状或囊状脐尿管的残留，尸检时约有1/3的成人可见此现象。脐尿管残余由尿路上皮、黏膜下结缔组织和平滑肌组成，尿路上皮可发生腺上皮化生。脐尿管残余发生的恶性肿瘤在膀胱癌中的占比不到1%，但在膀胱腺癌中的占比可高达10%。

目前比较公认的脐尿管腺癌的诊断标准包括：（1）肿瘤位于膀胱顶部和（或）前壁；（2）肿瘤主体位于膀胱肌层或更深层组织，肿瘤与正常黏膜上皮有明显的分界；（3）膀胱顶部和（或）前壁以外无广泛的囊性/腺性膀胱炎改变；（4）排除其他部位的转移性腺癌。虽然脐尿管残余的存在支持原发性脐尿管腺癌的诊断，但脐尿管残余的缺失并不排除这种可能性。

类似于膀胱原发性非脐尿管腺癌，脐尿管腺癌病理类型可表现为肠型腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌和混合型腺癌等。黏液腺癌是最常见的组织类型，其组织学特征是丰富的细胞外黏液池中漂浮着或多或少的腺癌组织。肠型腺癌也很常见，并显示与结直肠腺癌相似的组织形态。脐尿管腺癌的免疫组化染色模式与膀胱原发性非脐尿管腺癌和转移性结直肠腺癌有明显重叠，如表2。几乎所有脐尿管腺癌都表达CK20和CDX2，而CK7、β-catenin和高分子角蛋白的表达情况不定，P63阴性。

除了组织学分类外，脐尿管腺癌的分期也能提供重要的预后信息。Sheldon系统是脐尿管腺癌最常用的分期系统，有潜在的临床应用价值，并已在多项研究中得到证实。Ⅰ期：局限于脐尿管黏膜；Ⅱ期：超出黏膜层但局限于脐尿管壁；Ⅲ期：局部延伸至膀胱（ⅢA期）、腹壁（ⅢB期）、腹膜（ⅢC期）或其他邻近器官（ⅢD期）。

推荐意见7：准确的病理学诊断是制定原发性膀胱腺癌规范化治疗方案的前提保证。由于此类疾病在临床中少见，必要时建议病理会诊，避免误诊误治。

五、原发性膀胱腺癌的治疗

原发性膀胱腺癌发病率低，目前治疗方面主要通过一些回顾性研究总结比较不同方案的效果，尚缺乏大样本前瞻性研究设计，因此无法按照肿瘤的分期精准指导临床治疗选择。以下分别从手术治疗、放射治疗和药物治疗三个方面介绍原发性膀胱腺癌的治疗选择。

（一）手术治疗

1. 原发性膀胱腺癌：原发性膀胱腺癌恶性程度高、浸润深、多中心性、转移早。目前针对原发性膀胱腺癌的治疗选择尚存在争议。与单纯尿路上皮癌不同，原发性膀胱腺癌对放化疗不敏感，手术仍是首选。Natale等回顾性分析了1973—2015年SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）数据库中2 305例原发性膀胱腺癌的资料，接受手术治疗、化疗及放疗的比例分别为86.4%、21.9%和15.0%，其中单纯手术、化疗和放疗的5年生存率分别为45.0%、4.5%和3.2%，但该研究中未分析对比不同手术方式的预后情况且接受手术、化疗和放疗的患者可能存在选择偏倚。Davaro等回顾分析了2004—2015年美国国家癌症数据库中851例浸润性膀胱非脐尿管腺癌（cT₂-T₄）患者的数据，根据治疗方式分为未治疗组398例（47.8%）、膀胱切除组（含根治和部分切除）298例（35.8%）、外照射放疗（EBRT）组124例（14.9%）、EBRT联合膀胱切除组31例（3.7%）。生存分析显示，接受膀胱切除术组的患者5年生存率为39.6%，明显优于未治疗组（21.0%）、EBRT组（18.6%）和EBRT联合膀胱切除术组（26.9%）。在多变量分析中，接受膀胱切除术是唯一能降低死亡风险的变量（HR=0.593，P<0.001）。

Wright等分析了1 374例膀胱原发性非脐尿管腺癌患者资料，其中868例患者分别接受经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）（55%）、膀胱部分切除术（16%）或根治性膀胱切除术（28%），文中未罗列不同手术方式对应的肿瘤分期情况。与根治性膀胱切除术患者相比，接受TURBT治疗的患者存在更高的死亡风险（HR=1.83，95%CI：1.43~2.34），接受膀胱部分切除术的患者死亡风险比为1.13（95%CI：0.83~1.54）。虽然目前缺乏循证医学证据，对于膀胱原发性非脐尿管腺癌患者不建议单纯行TURBT治疗。Vetterlein等针对327例局限性膀胱腺癌患者对比分析了新辅助化疗联合膀胱根治性切除与直接行膀胱根治性切除的疗效差异，结果显示两组的中位总生存分别为37.2个月和32个月（P>0.1）。因此，根据目前的研究证据，建议将膀胱根治性切除术作为局限性原发性非脐尿管腺癌的标准治疗方式。新辅助治疗联合膀胱根治性切除术的远期疗效仍值得进一步探讨。

2. 脐尿管腺癌：脐尿管腺癌会侵犯膀胱周围或侵入膀胱壁，浸润到膀胱壁深层、脐、Retzius间隙及前腹壁。对于局限性脐尿管腺癌，首选手术治疗，通常采取脐尿管和脐切除，部分/根治性膀胱切除，结合扩大的双侧盆腔淋巴结清扫术，手术切除范围需包括部分腹直肌、腹直肌后鞘、腹膜及弓状线，连同肿瘤整块切除。膀胱部分切除术和膀胱根治性切除术的远期预后无显著差异，临床治疗中均可选择。保留器官的膀胱部分切除术能够给患者提供更高的生活质量，因此应首选。但当肿瘤侵犯范围广泛，部分切除膀胱会导致膀胱储尿功能不足或存在切缘阳性风险时，则应考虑行膀胱根治性切除术。脐尿管腺癌手术，尤其是膀胱部分切除术的主要目标是保证手术切缘阴性。研究表明，手术切缘阳性会导致脐尿管癌患者总生存和肿瘤特异性生存期降低。此外，如果膀胱顶部、脐尿管和脐未完全切除，术后存在较高的肿瘤复发风险。脐部切除能够提高脐尿管癌患者的总生存和肿瘤特异性生存。此外，针对脐尿管癌是否行扩大双侧盆腔淋巴结清扫术仍存在争议。虽然，扩大双侧盆腔淋巴结清扫对延长总体生存的作用目前尚无定论，但通过淋巴结清扫能够发现阳性淋巴结，有助于完善病理分期，从而指导治疗和提示预后。

推荐意见8：针对早期原发性膀胱腺癌的治疗，手术仍是首选。对于局限性原发性非脐尿管腺癌，建议行膀胱根治性切除联合盆腔淋巴结清扫。对于局限性脐尿管腺癌，建议采取脐尿管和脐切除，部分/根治性膀胱切除，结合扩大的双侧盆腔淋巴结清扫术。

（二）放射治疗

1. 膀胱部分切除术后辅助放射治疗：对于原发性膀胱腺癌，膀胱部分切除术仅适用于少数低危患者，行扩大膀胱部分切除术后复发率仍较高，国内外报道其复发率在40%左右，故建议对有术后高危因素（病理分期≥T₂，肿瘤>3 cm，切缘<3 cm）的患者行术后放疗以降低局部复发率。需要注意的是，对于这些患者即便行膀胱部分切除术联合放疗整体疗效仍较差，建议初诊首选根治性膀胱全切术。目前，原发性膀胱腺癌行膀胱部分切除术后是否行放疗仍存在争议，需基于患者手术、病理情况及患者意愿综合评估后决定。

对于脐尿管腺癌，部分患者行单纯扩大膀胱部分切除术可获得长期局部控制。国内一项基于12例脐尿管腺癌数据分析结果显示，5例联合术后放疗的患者随访期间均未出现局部复发。

2. 根治性膀胱切除术后辅助放射治疗：对于根治性全膀胱切除术后病理为T3/T4或淋巴结阳性的原发性膀胱腺癌患者，Zaghloul等基于192例原发性膀胱腺癌的数据结果显示，术后辅助放射治疗较单纯手术可提高肿瘤局部控制率（96%与53%，P<0.001）及无疾病生存率（61%与37%，P=0.002）。另一项基于SEER数据库的研究共纳入1 149例膀胱腺癌患者（1 008例接受术后辅助放疗，占比88.1%），单因素分析显示术后放疗是重要的预后因子，可改善患者总体生存（P<0.001），但多因素分析未显示术后放疗是独立的预后因子（P=0.062）。尽管目前尚无大样本随机对照研究结果，仍建议术后病理T3/4或淋巴结阳性的原发性膀胱腺癌患者行术后放射治疗以改善预后。

3. 根治性放射治疗及姑息性放射治疗：对于合并手术禁忌或拒绝手术的原发性膀胱腺癌患者，可考虑行放射治疗以缩小肿瘤，改善长期预后。而对于术后复发或合并远处转移的原发性膀胱腺癌患者，可行姑息性放疗缓解症状，提高生活质量，改善预后。

4. 放疗靶区及剂量：对于膀胱部分切除术后，建议放疗定位时排空膀胱，放疗靶区主要包括全膀胱（外放1.5~2.0 cm），建议高危患者行盆腔淋巴结引流区（包括膀胱周围、闭孔区、髂内及髂外淋巴引流区，上界为S2/S3）照射；对于根治性膀胱切除术后放疗可考虑行扩大盆腔照射（包括膀胱周围、闭孔区、髂内及髂外区、髂总区，上界为L5/S1）；对于接受根治性或姑息性放射治疗的患者，建议同时勾画膀胱肿瘤病灶。

建议术后放疗剂量为45.0~50.4 Gy，如合并阳性切缘或转移淋巴结局部可加量至54~66 Gy，如术中肉眼可见肿瘤残留（R2切除），残存病灶可加量至66~70 Gy；对于根治性放疗，肿瘤区可加量至66~70 Gy；以上放疗剂量均建议应用常规分割方案，推荐应用调强放射治疗（IMRT）技术。

5. 同步化疗的应用：建议对淋巴结阳性、术中肉眼见肿瘤切除干净但显微镜下切缘可见肿瘤细胞（R1切除）或R2切除、合并手术禁忌或拒绝手术的原发性膀胱腺癌患者，放疗期间可采取同步化疗以增强对肿瘤的杀灭作用，建议可联合应用5-氟尿嘧啶、顺铂或紫杉醇类。

推荐意见9：原发性膀胱腺癌术后病理提示存在高危因素的患者，建议辅助术后放疗，降低复发和远处转移率。对于拒绝或合并手术禁忌的患者，可选择联合放疗控制肿瘤进展。对于术后复发或合并远处转移的患者，可行姑息性放疗。

（三）药物治疗

晚期原发性膀胱腺癌发病率低，缺乏相应的大宗随机对照临床试验。文献报道的队列样本量少，治疗方案异质性很大，尚无标准的最佳治疗方案。但总体而言，围手术期全身治疗有少量的个案报道，但不推荐作为常规治疗。晚期原发性膀胱腺癌的治疗往往参考结直肠癌治疗经验，以化疗为主，多采用基于铂类、氟尿嘧啶类药物或紫杉醇类药物的联合方案。

基于铂类的治疗方案有吉西他滨+顺铂，紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶类药物联合顺铂、氟尿嘧啶联合奥沙利铂（Folfox方案）和希罗达联合奥沙利铂（Xelox方案）等，客观反应率为30%~40%。国内有回顾性分析认为，接受一线铂类药物治疗的患者，无进展生存时间优于未使用铂类的患者（中位时间8.2月与3.8月）。氟尿嘧啶类药物为基础的联合方案与铂类为基础的联合方案客观缓解率相似，氟尿嘧啶类药物+铂类药物的联合方案有效率则更高。Siefker-Radtke等报道的4例客观缓解患者中，3例为5-氟尿嘧啶+顺铂联合方案。在一项纳入74例脐尿管癌患者的大型荟萃分析中，5-氟尿嘧啶+铂类方案的客观缓解率为43%，疾病进展率仅14%，5-氟尿嘧啶组及其他治疗组疾病进展率则分别为31%和50%。一项前瞻性Ⅱ期研究纳入5例膀胱腺癌及6例脐尿管腺癌接受TIP（紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂）方案治疗，客观反应率分别为60.0%和16.7%，中位生存时间为24.8个月。

鉴于原发性膀胱腺癌和结直肠癌在组织学和基因组学上的相似性，结合特定的基因突变尝试靶向治疗，理论上是可行的。有个案显示对于EGFR扩增、KRAS野生型的患者，靶向表皮生长因子受体的西妥昔单抗单药治疗有效。吉非替尼、索坦亦有治疗脐尿管癌有效的病例报道。此外，KRAS抑制剂、BRAF抑制剂和针对HER-2的抗体偶联药物（ADC）在晚期结直肠癌患者中显示出较高的安全性和有效性，而膀胱腺癌和脐尿管癌KRAS突变率分别为10%~26%和14%~43%，膀胱腺癌ERBB2突变率为8%，脐尿管癌BRAF突变为0~18%，均是可以尝试的治疗靶点。

微卫星不稳定在膀胱腺癌中发生率较低（<2%），但20%~30%的腺癌患者肿瘤浸润免疫细胞伴有PD-L1表达，可能是免疫治疗的潜在获益人群。脐尿管癌中微卫星不稳定发生率较高，报道高达25%~43%，并与不良预后相关。在结直肠癌中，微卫星不稳定与较差的化疗反应相关，5-氟尿嘧啶治疗效果不佳，免疫治疗显示出持久的疗效，这方面的治疗经验可供参考。Kardos等报道了1例携带MSH6突变的脐尿管癌患者，接受阿特珠单抗治疗有效。此外，也有临床试验探索卡博替尼+纳武单抗或卡博替尼+纳武单抗+伊匹单抗治疗泌尿道生殖肿瘤，进一步的结果值得期待。

总体而言，晚期原发性膀胱腺癌的全身治疗以化疗为主，目前可采用基于铂类、氟尿嘧啶类或紫杉醇的联合方案。氟尿嘧啶类联合铂类药物方案治疗有效率高，疾病进展率低，可作为首选方案。含紫杉醇方案有较高的有效率，也是可以尝试的选择。化疗失败的患者可参照结直肠癌的治疗模式，完善PD-L1、TMB、MSI、EGFR、KRAS、BRAF及HER-2等检查，尝试靶向治疗、免疫治疗及抗体偶联药物等新型治疗。原发性非脐尿管腺癌及脐尿管腺癌诊治流程图见图4、5。

注：CTU为计算机体层摄影泌尿系造影；PET-CT为正电子发射计算机断层显像（图5同）

▲图4 原发性非脐尿管腺癌诊治流程图

▲图5 脐尿管腺癌诊治流程图

推荐意见10：晚期原发性膀胱腺癌以化疗为主，建议采用基于铂类、氟尿嘧啶类或紫杉醇类药物的联合方案。必要时可结合分子检测的靶点尝试新型治疗或参加临床试验。

六、预后及随访

原发性膀胱腺癌是一类预后不良的高度侵袭性肿瘤。Siefker-Radtke回顾性分析了1973—2015年SEER数据库中2 305例原发性膀胱腺癌的预后，患者2、5和10年的总体生存率分别为54.8%、36.1%和25.4%。Zaghloul等分析了1 374例膀胱原发性非脐尿管腺癌患者预后，5年生存率为35%。有研究回顾性分析了1988—2012年SEER数据库中420例脐尿管恶性肿瘤患者的预后，其中脐尿管腺癌类型占82.4%，结果显示5年总生存和肿瘤特异性生存率分别为51%和57%。Shao等回顾分析了1986—2019年国内两家中心59例脐尿管癌患者的预后，其中脐尿管腺癌类型占94.9%，3年和5年肿瘤特异性生存率分别为69.1%和61.2%。因此，早期发现并明确诊断，尽快行手术干预及肿瘤的综合治疗，是改善原发性膀胱腺癌患者预后的关键。研究表明，患者的性别、年龄、原发肿瘤位置、数量及大小、肿瘤组织学亚型、肿瘤分期、分级及术后是否行放、化疗等是影响预后的重要因素。

原发性膀胱腺癌发病率低，目前缺乏相应的随访方案。由于此类患者临床发现时往往是局部晚期，因此需要进行长期规律的随访监测，当肿瘤复发转移时能及时发现并诊治。对于接受手术治疗的患者，术后通过定期的影像学检查能发现肿瘤的复发和转移，但具体的间隔时间仍然存在争议，建议参考膀胱尿路上皮癌随访方案。目前建议术后每3个月进行1次体格检查、血常规和生化化验、胸部X线片和腹盆腔超声；每隔半年应进行1次腹盆腔CT或MRI检查、低剂量胸部CT。对于接受根治性膀胱切除术+尿流改道术的患者还需要重点关注尿流改道相关的并发症，包括：输尿管狭窄、储尿囊尿潴留、泌尿系感染和结石、水电解质紊乱等。对于接受扩大膀胱部分切除术的患者需关注膀胱内肿瘤复发情况、膀胱容量等，推荐前2年每3个月复查膀胱镜，第3年开始每6个月复查膀胱镜，第5年开始每年1次。晚期转移性患者通过药物和放射治疗时，建议按照具体的治疗方案定期复查评效，当发现肿瘤进展，需及时调整治疗方案，尽量延长患者预后，改善生活质量。

本共识制定专家委员会名单

执笔者：洪保安（北京大学肿瘤医院泌尿外科）；朱海滨（北京大学肿瘤医院影像科）；刘毅强（北京大学肿瘤医院病理科）；朱向高（北京大学肿瘤医院放疗科）；鄢谢桥（北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科）；张宁（首都医科大学附属北京安贞医院泌尿外科）

共识讨论和审定专家（按姓氏汉语拼音排序）：毕建斌（中国医科大学附属第一医院泌尿外科）；蔡林（北京大学第一医院泌尿外科）；陈国伟（新疆库尔勒医院泌尿外科）；崔昕（首都医科大学宣武医院泌尿外科）；邓小虎（克拉玛依市人民医院泌尿外科）；多尔坤·沙衣热木（哈密市中心医院泌尿外科）；范欣荣（北京协和医院泌尿外科）；龚侃（北京大学第一医院泌尿外科）；郭刚（解放军总医院第一医学中心泌尿外科）；谷欣权（吉林大学中日联谊医院泌尿外科）；郝刚跃（首都医科大学附属北京友谊医院）；林天歆（中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科）；刘承（北京大学第三医院泌尿外科）；刘久敏（广东省人民医院泌尿外科）；刘龙飞（中南大学湘雅医院泌尿外科）；刘明（北京医院泌尿外科）；刘志宇（大连医科大学附属第二医院泌尿外科）；李培军（宁夏医科大学总医院泌尿外科）；木拉提·热夏提（新疆医科大学第一附属医院泌尿外科）；平浩（首都医科大学附属北京同仁医院泌尿外科）；邱建星（北京大学第一医院影像科）；盛锡楠（北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科）；史本康（山东大学齐鲁医院泌尿外科）；寿建忠（中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科）；宋黎明（首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科）；王保军（解放军总医院第一医学中心泌尿外科）；王晰程（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科）；瓦斯里江·瓦哈甫（中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科）；问晓东（山西省人民医院泌尿外科）；武国军（西安市人民医院泌尿外科）；徐涛（北京大学人民医院泌尿外科）；徐万海（哈尔滨医科大学附属第四医院泌尿外科）；俞国杰（乌鲁木齐友谊医院泌尿外科）；易发现（内蒙古医科大学附属医院泌尿外科）；张进（上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科）；张朋（四川大学华西医院泌尿外科）；张亚群（北京医院泌尿外科）；张勇（中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科）；张争（北京大学第一医院泌尿外科）；赵强（北京大学肿瘤医院泌尿外科）；周靖程（北京大学第一院泌尿外科）；赵媛（首都医科大学附属北京朝阳医院病理科）

本文来源：中华医学杂志, 2022,102(44) : 3492-3500.

本文编辑：陈新石